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小分子抑制劑介紹

更新時(shí)間:2025-03-28      點(diǎn)擊次數(shù):1279

抑制劑是能與蛋白質(zhì)相互作用并降低靶蛋白生物活性的分子,包括酶抑制劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、離子通道阻滯劑、 .小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)具有良好的空間分散性,其化學(xué)性質(zhì)決定了良好的成藥性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這些特性使小分子抑制劑在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)過(guò)程中顯示出很大的優(yōu)勢(shì)。因此,小分子抑制劑是一類潛在有用藥物。我們的產(chǎn)品被納入各種醫(yī)學(xué)和制藥研究領(lǐng)域,例如 神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 癌癥, 代謝性疾病 等等。它們可以作用于流行的信號(hào)通路靶標(biāo),例如 PI3K/akt/mTOR, 細(xì)胞凋亡, 細(xì)胞周期/脫氧核糖核酸損傷, 賈克/統(tǒng)計(jì) 等等。


抑制劑的類型

  1. 不可逆抑制 - 抑制劑通常通過(guò)共價(jià)連接結(jié)合酶,這不可逆地使其失活。抑制劑可以破壞酶的結(jié)構(gòu)和功能

  2. 可逆抑制-A可逆抑制劑通過(guò)非共價(jià),更容易逆轉(zhuǎn)的相互作用使酶失活。與不可逆抑制劑不同,可逆抑制劑可以與酶解離。 然后可以恢復(fù)酶的活性。可逆抑制可分為以下幾類:

競(jìng)爭(zhēng)性抑制 - 當(dāng)與底物分子非常相似的分子與活性位點(diǎn)結(jié)合并阻止實(shí)際底物結(jié)合時(shí),就會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

非競(jìng)爭(zhēng)性抑制 - 當(dāng)抑制劑在活性位點(diǎn)以外的位點(diǎn)與酶結(jié)合時(shí)發(fā)生。此備用位置稱為變構(gòu)位點(diǎn)。結(jié)果,活性位點(diǎn)被改變,底物和酶不再像鎖和鑰匙一樣結(jié)合在一起。因此,酶不能催化反應(yīng)。由于抑制劑不與底物直接競(jìng)爭(zhēng),因此增加底物水平對(duì)降低抑制劑的作用沒(méi)有影響。

非競(jìng)爭(zhēng)性抑制 - 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑僅與酶 - 底物復(fù)合物結(jié)合,而不與游離酶結(jié)合。

拮抗劑:與受體結(jié)合時(shí)不產(chǎn)生生物反應(yīng),而是阻斷或降低激動(dòng)劑的作用。它可能是競(jìng)爭(zhēng)性的,也可能是非競(jìng)爭(zhēng)性的。

阻滯劑:也稱為受體拮抗劑。它們是與受體結(jié)合并阻斷激動(dòng)劑作用的配體。

激動(dòng)劑:一種能夠結(jié)合和激活受體的藥物,導(dǎo)致可能模仿天然物質(zhì)的藥理反應(yīng)。它可以分為全部,部分或反向。

小分子抑制劑的應(yīng)用

小分子抑制劑可以在自然界中找到,也可以在實(shí)驗(yàn)室中人工生產(chǎn)。天然存在的抑制劑對(duì)生命至關(guān)重要,并調(diào)節(jié)許多代謝過(guò)程。此外,自然產(chǎn)生的毒物通常是抑制劑,已經(jīng)進(jìn)化為對(duì)抗捕食者、獵物和競(jìng)爭(zhēng)生物的有毒劑。 人工抑制劑常用作藥物、殺蟲(chóng)劑和除草劑。

  1. 用作治療疾病的藥物

  2. 這是抑制劑最常見(jiàn)的用途,因?yàn)樗鼈儼邢蛉祟惷覆⒃噲D糾正病理狀況。 大多數(shù)藥物治療各種慢性和危及生命的疾病,因?yàn)樗鼈兊奶禺愋院涂梢砸种频拿傅男Я?。抑制劑用于篩查推動(dòng)抑制劑生長(zhǎng)的各種疾病。

  3. 用作殺蟲(chóng)劑和除草劑

  4. 許多殺蟲(chóng)劑和除草劑都是酶抑制劑。從昆蟲(chóng)到人類,動(dòng)物都含有一種叫做乙酰膽堿酯酶 (AChE) 的酶,這種酶通過(guò)將神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿分解成乙酸鹽和膽堿的機(jī)制,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能至關(guān)重要。許多 AChE 抑制劑用于醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)工業(yè)。它也被有機(jī)磷農(nóng)藥不可逆地抑制。

  5. 控制新陳代謝

  6. 抑制劑在代謝控制中發(fā)揮作用。細(xì)胞中的許多代謝途徑受到控制酶活性的代謝物的抑制。這些代謝物通過(guò)底物抑制的變構(gòu)調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)酶活性。

  7. 天然毒物質(zhì)

  8. 植物和動(dòng)物的進(jìn)化必然會(huì)導(dǎo)致它們產(chǎn)生大量有毒物質(zhì),例如充當(dāng)抑制劑的次級(jí)代謝物、肽和蛋白質(zhì)。天然毒素通常是有機(jī)小分子,而且種類繁多,大多數(shù)代謝過(guò)程可能都有天然抑制劑。這些天然抑制劑不僅針對(duì)酶,而且還針對(duì)結(jié)構(gòu)蛋白功能和受體通道。

  9. 分析傳感器

  10. 這些傳感器有助于監(jiān)測(cè)各種環(huán)境因素。了解酶的抑制和再生機(jī)制對(duì)許多研究人員來(lái)說(shuō)非常重要,尤其是在使用固定化酶時(shí)。

小分子抑制劑的優(yōu)點(diǎn)

  • 目標(biāo)明確,選擇方便

  • 結(jié)構(gòu)多樣性

  • 舊藥新用的工具

  • 藥物篩選工具

  • 大部分產(chǎn)品有現(xiàn)貨,可大量供應(yīng),滿足動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需求

  • 產(chǎn)品數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)

  • 高生物活性

  • 嚴(yán)格的質(zhì)量檢驗(yàn)-產(chǎn)品的詳細(xì)說(shuō)明書(shū),NMR,HPLC等信息

小分子抑制劑使用指南

作為治療許多疾病的有前途的治療分子,小分子抑制劑可以與其他治療結(jié)合使用,例如RNA干擾(RNAi)和其他化學(xué)生物學(xué)探針。然而,確定與疾病相關(guān)的最特異性小分子抑制劑仍然很困難。我們提供了一些指南,以幫助您確定對(duì)其預(yù)期靶標(biāo)具有高親和力的優(yōu)化抑制劑:

  1. 查看相關(guān)參考資料。作為參考,一些抑制劑可能具有特定的選擇性和效力,作為藥物或作為化學(xué)生物學(xué)研究的工具。

  2. 評(píng)估抑制劑是否在體外抑制靶標(biāo)。合理的關(guān)系應(yīng)該是體外生化測(cè)量的親和力和有效細(xì)胞濃度之間的關(guān)系。它在文獻(xiàn)中定期回顧或通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)獲得。

  3. 測(cè)量抑制劑的有效性。盡可能使用低濃度的抑制劑,因?yàn)闈舛雀哂?10μM 時(shí),抑制劑很有可能會(huì)抑制預(yù)期目標(biāo)以外的其他物質(zhì)。

  4. 觀察是否有類似物抑制預(yù)期目標(biāo)。有時(shí),共享相同支架的相似抑制劑對(duì)細(xì)胞的效力與它們?cè)谏瘻y(cè)定中的效力相同。

  5. 在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中使用陰性對(duì)照。生化測(cè)定中密切相關(guān)的類似物的失活。

  6. 使用陽(yáng)性對(duì)照。為了證明抑制劑的選擇性,有必要證明不同結(jié)構(gòu)的抑制劑對(duì)細(xì)胞的效力與它們?cè)谏瘻y(cè)定中的效力相同。

  7. 救援實(shí)驗(yàn)。排除脫靶效應(yīng),挽救小分子誘導(dǎo)的表型是一種非常有用的方法。

其他小分子抑制劑選擇指南

由于每個(gè)新的小分子都考慮用于您的研究,因此必須注意以下事項(xiàng)。

結(jié)構(gòu) 應(yīng)予以確認(rèn),其合成應(yīng)可重現(xiàn),以避免常見(jiàn)的毒性部分和泛測(cè)定干擾部分 (PAINS)。這也避免了化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)。

穩(wěn)定性 應(yīng)保存在相關(guān)媒體中。應(yīng)注意任何pH敏感性?;顒?dòng)應(yīng)保留在培養(yǎng)基中。分子不應(yīng)表現(xiàn)出非特異性化學(xué)反應(yīng)性,如氧化還原反應(yīng)或膜不穩(wěn)定。

溶解度 在水性介質(zhì)中應(yīng)足夠。它還需要平衡溶解度和親脂性。高可溶性和帶電化合物可能顯示出低細(xì)胞或組織通透性。疏水性化合物可能表現(xiàn)出高效率和滲透性,同時(shí)存在溶解度問(wèn)題。使用鹽形式的疏水分子應(yīng)提高水溶性。

滲透性 通過(guò)被動(dòng)手段或主動(dòng)運(yùn)輸對(duì)于細(xì)胞測(cè)定中的活性是必需的。

IC50.半個(gè)最大抑制濃度(IC50)是衡量化合物抑制生物/生化功能的有效性的指標(biāo)。在酶抑制過(guò)程中,IC50 表示在給定的實(shí)驗(yàn)條件下將酶促反應(yīng)速率降低50%所需的抑制劑濃度。

Ki 是描述抑制劑和酶之間結(jié)合親和力的解離常數(shù)。雙 IC50 Ki 值可用作抑制劑效力的定量指標(biāo)。然而 Ki 是親和力的內(nèi)在量度,與酶濃度無(wú)關(guān); 而 IC50 是描述特定抑制物質(zhì)有效強(qiáng)度的操作參數(shù),其取決于酶濃度。

體外體內(nèi)效力。體外效力通常單獨(dú)使用,或與臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)結(jié)合使用從數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)來(lái)源中提取藥物體外效力參數(shù)(K d、K i、IC 50和 EC 50 )。

劑量依賴性活性通常是研究人員在先導(dǎo)藥物原型中尋找答案的第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

構(gòu)效關(guān)系 (SAR) 分析是一種旨在發(fā)現(xiàn)所研究化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(或結(jié)構(gòu)相關(guān)特性)與生物活性(或目標(biāo)特性)之間關(guān)系的方法。

可以設(shè)計(jì)陰性對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證明抑制劑在用于抑制所需靶標(biāo)的濃度下不會(huì)有效地改變?nèi)魏蚊摪械鞍椎墓δ堋?/span>

可以設(shè)計(jì)陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證明抑制劑在效果不明顯的情況下按預(yù)期發(fā)揮作用。

作用機(jī)制是指藥物產(chǎn)生藥理作用的特定生化相互作用。了解藥物的作用機(jī)制可能有助于提供有關(guān)藥物安全性及其對(duì)身體影響的信息。它還可能有助于確定藥物的正確劑量。




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