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藥物偶聯(lián)物簡介

更新時(shí)間:2023-07-16      點(diǎn)擊次數(shù):2225

藥物偶聯(lián)物,特別是抗體藥物偶聯(lián)物(ADC),因其臨床效果和潛在商業(yè)價(jià)值而受到廣泛關(guān)注。而技術(shù)的進(jìn)步導(dǎo)致了藥物偶聯(lián)物新舊理念的交織碰撞,甚至對現(xiàn)有的理念和技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。

如今,出現(xiàn)了多種新的綴合技術(shù)概念,包括肽藥物綴合物(PDC)、小分子藥物綴合物(SMDC)、免疫刺激抗體綴合物(ISAC)、抗體-寡核苷酸綴合物(AOC)、放射性核素藥物綴合物( RDC)、抗體片段-藥物偶聯(lián)物(FDC)、適體藥物偶聯(lián)物(ApDC)、抗體細(xì)胞藥物偶聯(lián)物(ACC)、病毒樣藥物偶聯(lián)物(VDC)等。此外,新的技術(shù)形式如抗體降解劑偶聯(lián)物( ADeC)仍在不斷涌現(xiàn)。本文簡要介紹了幾類藥物偶聯(lián)物的技術(shù)特點(diǎn)和代表性項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)展。

抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是目前最成功的藥物偶聯(lián)物類型,上市藥物數(shù)量最多,具有良好的臨床效益和商業(yè)價(jià)值。根據(jù)2021年《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表的文章,到2026年全球ADC藥物市場將達(dá)到164億美元

ADC 旨在通過基于抗體靶向?qū)⒓?xì)胞毒性藥物引入癌細(xì)胞周圍來減少全身暴露并提高安全性。該藥物由三個(gè)主要成分組成:抗體(靶向)-連接器(將抗體與有效負(fù)載連接)-有效負(fù)載(殺死腫瘤細(xì)胞)。

ADC
圖1|抗體-藥物綴合物構(gòu)建體。圖片來源:參考文獻(xiàn)1

ADC藥物的開發(fā)最早,但隨著基于更先進(jìn)技術(shù)開發(fā)的藥物臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)的增加,其面臨的挑戰(zhàn)也最大。首先,人們普遍認(rèn)為抗體靶標(biāo)應(yīng)該被很好地內(nèi)吞,但免疫刺激抗體偶聯(lián)物 (ISAC) 表明也許不需要靶蛋白內(nèi)吞。其次,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為抗原必須過度表達(dá),而正常細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá),而今年 ASCO 會議上 disitamab vedotin 的亞組分析顯示,它對幾乎所有 HER2 陽性和 HER2 低表達(dá)乳腺癌都有益處,以及Enhertu 也適用于 HER2 陽性和 HER2 低表達(dá)的腫瘤物種。第三,彈頭的品種已經(jīng)豐富,并不一定需要細(xì)胞毒性,免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑(STING、TLR、Treg)、蛋白水解靶向嵌合體(Protac)、寡核苷酸等藥物也在臨床或臨床前研究中顯示出初步有效性。

截至2022年12月,全球已有15種ADC藥物獲批上市,以及超過400種已公布的在研ADC候選藥物,主要集中在腫瘤、罕見病和血液學(xué)治療領(lǐng)域。有 136 種候選藥物專注于共同靶標(biāo),其中 53 種針對HER2。


放射性核素抗體偶聯(lián)物 (RAC)

放射性核素藥物偶聯(lián)物 (RDC) 與 ADC 類似,它們使用抗體或小分子(包括肽)介導(dǎo)的靶向來精確靶向細(xì)胞毒性/成像因子(放射性核素放射性同位素),以避免全身暴露的潛在危險(xiǎn)。不同之處在于RDC負(fù)載是放射性核素,可用于診斷和治療功能。其成分也與ADC略有不同,需要添加螯合毒素的特定官能團(tuán)結(jié)構(gòu)(螯合劑)。一般來說,它仍然由配體-連接體-有效負(fù)載組成。

放射性核素藥物結(jié)合物
圖 2. 放射性核素藥物結(jié)合物 圖片來源:imagingprobes

諾華2017 年以 39 億美元收購了 Advanced Accelerator applications,其 RDC 藥物 Lutathera(镥(177Lu)氧曲肽)自上市以來已成功商業(yè)化。 2018 年 10 月,以 21 億美元收購 Endatory 后,又收購了其 PSMA 靶向放射性配體療法 177Lu-PSMA-617。

批準(zhǔn)的 RDC
表 1. 近五年 FDA 批準(zhǔn)的 RDC

在今年的 ASCO 會議上公布 VISION 研究結(jié)果后,177Lu-PSMA-617 被FDA授予突破性療法稱號。在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療中,177Lu-PSMA-617 顯著改善了中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期(8.7 vs. 3.4 m)并延長了 OS,并將影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 60%。

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圖 3 和圖 4。Lutetium-177-PSMA-617,圖像來源:ASCO 2021:

小分子藥物偶聯(lián)物 (SMDC)

小分子藥物偶聯(lián)物(SMDC)通常也由靶分子、接頭和效應(yīng)分子(細(xì)胞毒性分子、E3連接酶等)組成。

小分子藥物偶聯(lián)物
圖 5. 小分子-藥物綴合物,圖片來源:Network of Cancer Research

事實(shí)上,目前藥物偶聯(lián)物的過度細(xì)分也導(dǎo)致了不同概念藥物之間的交叉。例如,肽藥物偶聯(lián)物(PDC),通常仍然屬于小分子藥物偶聯(lián)物。 Lutathera,177Lu-PSMA-617,雖然根據(jù)毒素被歸類為RDC,但其靶向配體均屬于小分子領(lǐng)域。最近,PEPAXTO獲批上市,Oncopeptides將其定位為肽-藥物綴合物,但其分子結(jié)構(gòu)并不是藥物綴合物組合物的通常形式,或者應(yīng)該屬于前藥綴合物(Pro-DC)或前藥,在癌細(xì)胞周圍分解,達(dá)到烷化劑樣的腫瘤殺傷作用。

佩帕克斯托
圖 6. PEPAXTO 的結(jié)構(gòu)

因此,我們結(jié)合了小分子藥物偶聯(lián)物和肽藥物偶聯(lián)物的分析。小分子領(lǐng)域,Endatory產(chǎn)品Vintafolide有條件上市,但臨床三期研究失敗后撤市。

pdc-smdc
表 2. 正在調(diào)查的 SMDC 和 PDC

免疫刺激抗體偶聯(lián)物 (ISAC)

免疫刺激抗體偶聯(lián)物(ISAC)的技術(shù)要求與ADC非常相似,不同之處在于ISAC負(fù)載的是先天免疫激動劑或調(diào)節(jié)劑,能夠?qū)⒗淠[瘤轉(zhuǎn)化為免疫熱腫瘤。此外,其功能與腫瘤微環(huán)境激活藥物偶聯(lián)物(TMAC)部分相似,均通過調(diào)節(jié)免疫刺激和微環(huán)境來實(shí)現(xiàn)免疫殺傷激活和治療增敏。

免疫刺激抗體偶聯(lián)物
圖 7. 免疫刺激抗體偶聯(lián)物,圖片來源:AACR2021

目前參與此類機(jī)制的藥物主要有Toll樣受體激動劑(TLR)型ISAC藥物SBT6050、SBT6290、BDC-1001。 STING激動劑ISAC藥物XMT-2056、Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)ISAC藥物ADCT-301等。不過,其中很多藥物也被企業(yè)自己定義為ADC藥物,或許也是因?yàn)閮烧咴谛g(shù)語上并沒有太多區(qū)別藥物的外觀性能和技術(shù)。

BDC-1001
圖 8. BDC-1001,圖片來源:BOLT BIOTHERAPEUTICS

抗體降解劑偶聯(lián)物 (AdeC)

2021 年 6 月 16 日,瑞士公司 Debiopharm 和韓國公司 Ubix Therapeutics 聯(lián)合宣布開展研究合作,結(jié)合 Multilink 和 Degraducer 兩個(gè)專有技術(shù)平臺開發(fā) Antibody Degraducer Conjugates (ADeC)。

抗體-降解劑-綴合物
圖 9. 抗體-降解劑-綴合物

這種合作才剛剛開始,或許相關(guān)藥物還沒有被研究出來。然而,根據(jù)他們的平臺技術(shù),預(yù)計(jì)將開發(fā)的ADeC藥物將是一種抗體藥物綴合物,用降解分子取代有效負(fù)載,或許還攜帶其他有效負(fù)載以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。 ETC。

ADeC的目的還在于將降解的分子攜帶至靶位點(diǎn),避免全身暴露,甚至克服Protac分子的一些潛在成藥性問題,如理化缺陷、特異性、PK等。

在 AdeC 領(lǐng)域,Orum Therapeutics 已開始臨床前研究,并于最近完成了 8400 萬美元的 B 輪融資,以繼續(xù)推進(jìn)其產(chǎn)品線。

黃金療法
圖 10. Orum 療法

Orum Therapeutics 的技術(shù)還結(jié)合了與抗體偶聯(lián)的蛋白質(zhì)降解劑,其概念與 Debiopharm 和 Ubix 的技術(shù)相似,特別是降解劑,兩者都具有泛素酶降解作用機(jī)制。

然而,兩者也有所不同,Orum Therapeutics 將類別定義為抗體 neoDegrader 綴合物 (AnDC)。

抗體-neoDegrader-綴合物
圖 11. 抗體-neoDegrader-綴合物,來源:Orum Therapeutics

抗體片段-藥物偶聯(lián)物 (FDC)

抗體片段-藥物偶聯(lián)物(FDC),顧名思義,就是用較小的抗體片段(單鏈scFv)來替代較大的抗體分子。人們普遍認(rèn)為抗體片段相對容易找到,并且可以通過生物工程實(shí)現(xiàn)更高的 DAR。

抗體
圖12.抗體片段-藥物偶聯(lián)物(FDC),來源:antikor網(wǎng)站

FDC在技術(shù)上與ADC幾乎相同,但使用更小的片段抗體有望提高腫瘤滲透性并最大限度地提高藥物療效。小碎片和缺乏 Fc 可以在正常組織和循環(huán)中快速清除,從而降低毒性。

適體藥物偶聯(lián)物 (ApDC)

適體藥物偶聯(lián)物 (ApDC) 是藥物偶聯(lián)物的一種形式,它使用結(jié)構(gòu)化寡核苷酸序列作為相應(yīng)分子的靶標(biāo)。核酸適體被稱為“化學(xué)抗體",具有與抗體類似的靶向和靶點(diǎn)結(jié)合特性。與抗體相比,核酸適配體還具有穩(wěn)定性高、免疫原性低、生產(chǎn)成本低、易于化學(xué)修飾等諸多優(yōu)點(diǎn)。

來源:Molecular Therapy: Nucleic Acids
圖 13. 適體藥物綴合物 (ApDC),來源:分子療法:核酸

由于ApDC藥物使用寡核苷酸序列,因此它們在接頭和綴合策略方面可能與ADC藥物不同,但在藥物成分、作用機(jī)制和有效負(fù)載方面與ADC藥物沒有太大區(qū)別。

病毒樣藥物偶聯(lián)物 (VDC)

病毒樣藥物結(jié)合物(VDC)是藥物結(jié)合物的一種形式,它使用設(shè)計(jì)為非感染性蛋白質(zhì)納米顆粒(病毒樣顆粒(VLP))的病毒衣殼作為有效的遞送載體。


圖 14. 病毒樣藥物偶聯(lián)物 (VDC),來源:Aura 網(wǎng)站

Aura采用人乳頭瘤病毒(HPV)衍生的VLP選擇性附著在修飾的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)表面,以實(shí)現(xiàn)與實(shí)體瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)合,但不與正常組織結(jié)合。AU-001是該機(jī)制的VDC產(chǎn)物。病毒樣成分選擇性地與HSPG結(jié)合,結(jié)合的紅外光激活細(xì)胞被激活,選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞急性壞死,同時(shí)激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。

AU-011
圖 14.  AU-011,來源:  Aura 網(wǎng)站

抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC)

抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC) 是治療性寡核苷酸利用抗體將siRNA(siRNA、PMO等)遞送至特定細(xì)胞或組織,從而減少治療患者疾病所需的藥物量,并解決不可靶向和寡核苷酸遞送的問題。寡核苷酸與靶向配體的綴合還可以改善寡核苷酸(治療性RNA或DNA分子)的藥代動力學(xué)特性并擴(kuò)大其應(yīng)用。與ApDC不同的是,AOC旨在實(shí)現(xiàn)寡核苷酸的靶向遞送,阿斯利康已經(jīng)對相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行了研究。從技術(shù)上來說,AOC使用抗體作為傳遞介質(zhì),也可以假設(shè)小分子(包括肽)、蛋白質(zhì)(酶)等也可以發(fā)揮相關(guān)功能。細(xì)分時(shí),僅以寡核苷酸作為有效負(fù)載的藥物也產(chǎn)生了各種概念產(chǎn)品。

奧克
圖 15. 抗體-寡核苷酸綴合物 (AOC),來源:avidity biosciences 網(wǎng)站

Avidity還基于此理念開發(fā)了AOC產(chǎn)品AOC1001,用于治療強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型(DM1)疾病,并計(jì)劃于2021年下半年進(jìn)行相關(guān)臨床研究。

結(jié)論

總而言之,現(xiàn)階段的藥物綴合物仍然保留相同的組成,即“配體-連接子-效應(yīng)物"形式。由于技術(shù)的進(jìn)步和藥物劑型的繁榮,配體、連接臂和效應(yīng)分子的定位有了更多的選擇,導(dǎo)致了該領(lǐng)域的細(xì)分,并出現(xiàn)了多種藥物綴合物的表達(dá)方式,如ADC、RDC、SMDC、 ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC 等。但過度的細(xì)分也造成了產(chǎn)品概念的混亂,即使是同一產(chǎn)品,不同企業(yè)的定義也存在差異。

本質(zhì)上,大多數(shù)藥物綴合物都是通過定位配體來達(dá)到靶向目的,以及不同功能的效應(yīng)分子來達(dá)到治療價(jià)值或臨床目的;產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念延續(xù)了ADC藥物思路,不同的是三類成分(配體-連接體-效應(yīng)分子)的轉(zhuǎn)化。不過,ADC、RDC、SMDC和ISAC仍然是最成功的藥物偶聯(lián)物類型,并且已經(jīng)有相關(guān)藥物上市或多個(gè)臨床藥物處于概念驗(yàn)證階段,而其他藥物偶聯(lián)物仍更多處于概念或階段目前尚處于臨床前階段,能否實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值還有待觀察。



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